C'est l'un des peuples les plus anciennement installés au Mexique, dans l'État d'Oaxaca.
Leurs principaux centres furent Monte Alban, qu'ils occupèrent entre les ~ vme/~ VIIe siècle.et les vm/ixe siècle, et Mitla où ils résidaient encore lors de la conquête espagnole.
Ils sont aussi l'un des premiers peuples précolombiens à avoir mis au point un système d'écriture et de calendrier, peut-être en partie sous l'influence des Olmeques, qui se manifeste dans leur art des périodes anciennes.
Cette écriture hiéroglyphique est connue surtout par des stèles (13) trouvées à Monte Alban aux alentours de la terrasse sud et du temple des Danzantes, ainsi que par les dalles gravées du temple (ou structure) J.
L'originalité de leur art s'exprime surtout dans leurs céramiques anthropomorphes ou thériomorphes où le personnage porte l'urne généralement sur son dos.
Ils ont utilisé la peinture, en particulier dans les tombes de l'époque de Monte Alban III, qui représente la période du classicisme zapotèque ; leurs monuments s'inscrivent dans la lignée de l'architecture méso-américaine avec centres de cérémonie présentant les constructions habituelles, mais ils n'ont guère utilisé d'ornements sculpturaux, excepté la frise des "Danzantes" de Monte Alban, de style olmèque, ce qui donne à leur architecture un aspect sévère.
A l'époque classique, l'influence de Téotihuacan se fait sentir dans toutes les manifestations artistiques.
Il semble qu'ils se soient en partie mêlés aux Mixtèques.